近日，《自然》期刊发表了一项来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心等多家研究机构的突破性研究成果。科学家们成功研发出一种名为“GLP-1—GIP—lanifibranor”的创新型药物分子，它能够同时作用于体内的5个关键靶点。
其中，GLP-1—GIP部分负责激活细胞表面受体，帮助药物进入靶细胞并促进减重；lanifibranor则能精准在细胞内调节脂肪和糖代谢。在小鼠实验中，这一策略展现出显著的减肥和降糖效果，为肥胖症和2型糖尿病的治疗带来了全新的希望。
要理解这项突破，我们需要先了解两类重要的药物靶点。
第一类是肠促胰素受体，包括GLP-1受体和GIP受体。它们是体内天然的“调节器”。当我们进食后，肠道会分泌GLP-1和GIP这两种激素，它们能刺激胰岛素分泌、抑制食欲、延缓胃排空。近年来涌现的减肥药，例如司美格鲁肽和替尔泊肽正是模拟了这些激素的作用。
第二类是PPAR核受体家族，它包括PPARα、PPARγ和PPARδ三大成员。它们能够调控大量与糖脂代谢、炎症反应相关的基因。而lanifibranor是一种针对PPARα/γ/δ的三重激动剂，目前正在进行治疗代谢相关脂肪性肝炎的临床试验。然而，这类药物可能导致体重增加、水肿等副作用。
那么，能否有方式将这两类药物的优势结合起来，同时规避各自的缺点呢？这项研究给出了肯定的答案。
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研究团队采用了一种巧妙的化学方法，他们将lanifibranor共价连接到一个已经优化好的GLP-1-GIP双激动剂多肽骨架上，形成了一个全新的单分子GLP-1—GIP—lanifibranor。
这个设计的精妙之处在于可以实现靶向递送。GLP-1-GIP部分负责准确定位，它们带着lanifibranor定向进入那些表面拥有GLP-1或GIP受体的细胞。这样一来，lanifibranor只在需要的地方发挥作用，避免了全身给药带来的副作用。事实上，使用这种偶联方式后，实现改善肝脏代谢所需的lanifibranor用量仅为传统剂量的近七千分之一。
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，这一新分子展现出了显著的治疗优势。与单独使用GLP-1-GIP或司美格鲁肽相比，新型分子使小鼠体重下降得更明显，而且这种效应主要来自于脂肪的减少。治疗期间，小鼠的进食量明显减少。
分析显示，小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性均得到显著改善，新分子能更有效地抑制肝脏的内源性葡萄糖生成。此外，新分子显著降低了肝脏的甘油三酯水平，并改善了肝功能指标。令人惊喜的是，它没有引起传统PPAR激动剂常见的贫血、体液潴留等问题。
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从机制上来看，新分子的减肥效果依赖于GLP-1和GIP两个受体。在敲除任何一种受体的肥胖小鼠中，新分子的减重效果都会大打折扣。而改善血糖控制，则主要归功于其携带的PPARδ激动剂。当使用其他药物阻断PPARδ功能后，新分子的降糖效应就会消失。
分析显示，该药物在肝脏、脂肪和肌肉组织中引发了数千个基因表达的变化，主要集中在抗炎、脂质代谢、氧化磷酸化和细胞周期调控等关键通路上。
这项研究开辟了一个全新的药物设计思路，将肠促胰素类多肽药物与调节代谢通路的核受体小分子药物相结合，通过靶向递送实现“1+1>2”的协同效应。当然，这还只是临床前研究的结果。在小鼠身上观察到的惊人疗效，能否安全地在人类身上重现，还需要经过严格的人体临床试验验证，这也是研究团队计划未来继续推进的方向。
参考资料：
[1] Liskiewicz, D., Novikoff, A., Khalil, A. et al. GLP-1R–GIPR–PPARα/γ/δ quintuple agonism corrects obesity and diabetes in mice. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10427-5
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